针对乳腺癌的新型靶向药帕捷特在中国获批上市

  这两天有个重磅消息通用名帕妥珠单抗)在中国获批上市了!。  这两天有个重磅消息通用名帕妥珠单抗)在中国获批上市了!
  帕捷特是针对her2阳性乳腺癌的新型靶向药这次中国批准的适应症是用于“有高复发风险的her2阳性早期乳腺癌的辅助治疗”也就是手术后使用这个新药(配合赫赛汀和化疗)来降低复发风险。

  
  它之所以获得批准就是原因在aphinity3期临床试验中把高复发风险患者的复发或死亡风险降低了25%左右!
  此刻距离美国fda批准相同适应症只过去了一年。得益于政府新药审批改革和企业努力中美之间抗癌药的上市时间差距越来越小!
  什么是her2阳性乳腺癌?帕捷特的起效原理是什么?它和有名的her2靶向药赫赛汀又有什么联系和区别呢?今天就来好好聊聊。

  
  被诊断乳腺癌后最紧要的问题之一就是知道到底是哪一种乳腺癌。
  除了早期和晚期的区别分子分型也非常紧要。
  通过检测乳腺癌细胞是否表达三个紧要蛋白:er(雌激素受体)pr(孕激素受体)和her2(人表皮滋长因子受体)。这三个蛋白表达(阳性或阴性)不同的组合就决定了四种要紧的乳腺癌分子亚型:luminal a、luminal b、her2阳性和三阴性。

  
  不同乳腺癌的治疗是截然不同的。
  这次上市的帕捷特是特意针对her2阳性乳腺癌的靶向药。
  her2阳性乳腺癌最大特点就是癌细胞表面过量表达一种叫her2的蛋白经常比普通细胞高几十倍甚至几百倍。这个类型的患者占了乳腺癌整体的20%~25%。

图:her2基因扩增导致的强阳性乳腺癌细胞

图:her2基因扩增导致的强阳性乳腺癌细胞
  以前 her2阳性乳腺癌是治疗效果最不好的一类整体生存期比激素受体阳性甚至三阴性乳腺癌都要差。

  
  一方面它通常比激素受体阳性乳腺癌滋长更快也更容易转移另一方面它对化疗响应不佳很容易耐药。

  
  但随着生物学研究进展科学家发现了它的一个软肋:her2阳性的乳腺癌不仅her2蛋白表达高而且滋长极度依赖于her2这条信号通路。
  这个特性就给开发新药提供了思路和机会:如果有靶向药能束缚her2信号就可能精准地杀死癌细胞!
  1998年科学家成功了!
  第一代her2靶向药曲妥珠单抗即大名鼎鼎的赫赛汀成功上市它也是历史上第一个上市的抗癌靶向药物:就像橡皮泥一样直截了当结合在癌细胞表面的her2蛋白上从而阻断信号通路。

图:赫赛汀束缚her2信号和癌细胞滋长

图:赫赛汀束缚her2信号和癌细胞滋长
  这个药革命性地转折了her2阳性乳腺癌的治疗方式和效果。
  临床试验结果暴露在化疗中加入赫赛汀可以使更多患者肿瘤缩小而且响应持续时间更长。

  更为紧要的是它显著降低了死亡风险存活时间也更长!
  赫赛汀不仅对晚期患者有帮助对早中期的her2阳性乳腺癌效果也很不错。
  最紧要的一个应用就是早期患者手术后使用赫赛汀 化疗的辅助治疗能显著降低复发概率75%的患者都能临床治愈。因此目前无论是什么分期的乳腺癌只要是her2阳性尤其是强阳性那赫赛汀都是首选的标准治疗的一部分。
  最近赫赛汀已经进入了医保患者自费支付价格大幅下降80%以上。

  进入医保后不久它居然卖断货了充分证明了其疗效和价值。
  赫赛汀效果不错但并不是所有her阳性患者都能同样获益。对于早期her2阳性患者而言约25%会在10年内复发尤其是淋巴结阳性(淋巴结里发现有癌细胞)或激素受体阴性(不表达er和pr)会具有更高的复发转移风险。更麻烦的是一旦复发很多就变成了晚期很难再治愈。
  经过研究发现要紧是原因一些患者的癌细胞在her2信号被束缚后能启动一个备用信号通路:her3。

  
  癌细胞也知道“备胎”的紧要性。
  her2和her3蛋白属于表亲都来自一个蛋白家族长得很像。
  her2是大哥her3是小弟。平时都是her2自己说了算控制着癌细胞滋长。但当her2被赫赛汀束缚住的时候一部分癌细胞就启动了平时不那么紧要的her3通过它和剩余her2配合来维持细胞滋长。
  这就像一个人平时都靠米饭(her2)为生但遇到饥荒异国米饭的时候麸皮(her3)也可以填饱肚子充分让他活下去。

  

  了解这个原理科学家意识到要提高疗效尽量“饿死”癌细胞就得同时束缚her2和her3束缚“异源二聚体”。但原因赫赛汀特异性很强对her2有用但对her3没用因此需要开发新药。
  它是能配合赫赛汀同时阻断her2和her3信号的新一代靶向药物要紧通过两个机制起效:
帕捷特能反对her2与其他有关受体(除了her3还有her1或her4)形成异源二聚体从而和赫赛汀形成互补更好地阻断her2信号传递。

  
帕捷特能配合赫赛汀更好地调动免疫系统杀伤癌细胞。作为抗体药物赫赛汀结合细胞表面后不仅能直截了当束缚信号通路杀伤癌细胞还能介导免疫细胞尤其是自然杀伤细胞巨噬细胞等对癌细胞进行攻击。专业上这叫“抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用(antibody-dependent cell-mediated cytotoxicityadcc )”。帕捷特的加入可以强化赫赛汀的adcc作用更好地调动免疫系统攻击癌细胞。

  
  最最先提到了帕捷特这次获批是原因能降低“高复发风险her2 阳性早期乳腺癌患者”的复发和死亡概率。原因结果出色于2017年发表在了顶尖的《新英格兰医学杂志上》。

  其中最紧要的数据就是下面这两张图。
  它们暴露了帕捷特 赫赛汀 化疗的新方案能有用减少早期her2阳性乳腺癌患者手术后复发和死亡概率。尤其是针对转移复发风险最高的“淋巴结阳性/激素受体阴性患者”复发和死亡概率大幅下降了25%左右。

  
  除了疗效一个药物是否有重要副作用也非常紧要。
  而好消息是研究发现帕捷特的加入并异国显著添补重要毒副作用。这就为它的上市扫平了道路。

  帕捷特的使用并不局限于早期乳腺癌患者晚期患者也可能受益。
  事实上它早在2012年就已经在美国上市当时并不是用于早期乳腺癌的辅助治疗而是用于晚期转移乳腺癌的治疗。

  临床试验中当把帕捷特加入化疗 赫赛汀的标准方案后治疗效果上升了一个新台阶。

  
<2%。 显著受益患者添补。单用赫赛汀 化疗的时候有21%患者是完全响应也就是肿瘤检测不到了而加入帕捷特?后这个比例一下子提高到了近40%! <5个月添补了16个月左右。   目前帕捷特是唯一被国际iii期临床研究所证实和赫赛汀联用能在辅助治疗中显著降低复发和死亡风险的药物。   有一点必须强调那就是帕捷特必须和赫赛汀联合单用效果并不好这是生物学决定的。从下面的数据可以明确看出这一点。

  总而言之赫赛汀彻底转折了her2阳性乳腺癌治疗现在帕捷特加入配合赫赛汀让早期和晚期her2阳性患者都能受益治疗效果进一步提高。
  很愉快在漫长等待后广大中国患者终于不用到国外购药。希望这类适应症明确疗效清楚的药物能尽早进入医保谈判争夺惠及更多需要的人。
  1:slamon djleyland-jones b shak s fuchs h et al。 use of chemotherapy plus a monoclonalantibody against her2 for metastatic breast cancer that overexpresses her2。 nengl j med。 2001 mar 15;344(11):783-92。

  
  2:slamon deiermann w robert n et al。 adjuvant trastuzumab in her2-positive breastcancer。 the new england journal of medicine。 2011;365(14):1273-1283。

  
  3: pertuzumabplus trastuzumab plus docetaxel for metastatic breast cancer。 n engl j med
  2012; 366:109-19。

  
  4:adjuvantpertuzumab and trastuzumab in early her2-positive breast cancer。 n engl j med2017; 377:122-131
  *本文旨在科普癌症新药背后的科学不是药物宣传资料更不是治疗方案推荐。如需获得疾病治疗方案指导请前往正轨医院就诊。